Forschungsprojekte

Bioptisch basierte Prädiktion und Prognose bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Gruppe Lugli Unsere Gruppe arbeitet aktuell an der Implementierung des bioptisch basierten IBD-DCA-Score, um 
die Prognose der Krankheitsentwicklung und die Vorhersage des Therapieerfolgs bei Patienten mit entzündlichen
Darmerkrankungen (IBD) zu unterstützen. Parallel dazu analysieren wir den prognostischen Wert des Scores und entwickeln einen
AI-Algorithmus, der das Scoring automatisiert. In Kollaboration mit Gastroenterologen aus Europa (Schweiz, Niederlanden) hoffen wir, Gewebe basierte Marker zu identifizieren, die eine personalisierte Behandlungsstrategie bei asymptomatischen Patienten ermöglichen, bei denen im Rahmen der Darmkrebsvorsorge eine CED diagnostiziert wird.

Schematischer Überblick über die Gewebe basierten Informationen. Diese unterstützen die Behandlungsstrategie bei asymptomatischen Patienten, bei welchen m Rahmen der Darmkrebsvorsorge eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung diagnostiziert wurde.

Untersuchung der Regulation des lokalen Immunsystems bei COVID-19

Gruppe Krebs Die Mechanismen, die bei einigen COVID-19-Patienten zu einer schweren entzündlichen Lungenerkrankung führen, sind unbekannt. In diesem Projekt wollen wir die Zellen in der Lungenlavage dieser Patienten analysieren und diese Ergebnisse mit denen von Kollegen vergleichen, die an einem Mausmodell von COVID-19 arbeiten. Wir hoffen, so Angriffspunkte für eine COVID-19-Therapie zu finden.

 

 

 

 

 

Grafische Zusammenfassung des Projektes

Die Erkennung von Glykolipiden durch Natürliche Killer T Zellen

Gruppe Freigang Natural Killer T (NKT) Zellen sind CD1d-restringierte T Zellen mit starken immun-regulatorischen Funktionen, welche körpereigene und mikrobielle Glykolipide erkennen. Obwohl die Wirksamkeit von NKT-Zellagonisten derzeit in der Immuntherapie von Infektionskrankheiten und Krebs untersucht wird, sind die Mechanismen, welche die CD1d-Antigenpräsentation und die Aktivierung der NKT Zellen in vivo regulieren, nur unvollständig verstanden. Dieses Projekt charakterisiert Mechanismen, über die die CD1d-Antigenpräsentation mit dem Lipidstoffwechsel verknüpft sind, und untersucht essentielle Effektorfunktionen der NKT-Zellen im Rahmen von mikrobiellen Infektionen.

Molekulare Mechanismen der lipid-induzierten Entzündungsreaktion

Gruppe Freigang Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose-bedingte Erkrankungen, sind nach wie vor die häufigste Todesursache weltweit. Während erste klinische Studien die positiven Auswirkungen entzündungshemmender Therapien bei CVD-Patienten aufzeigten, ist ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen der vaskulären Entzündung entscheidend für die Entwicklung effektiverer Behandlungsstrategien. Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet des Immunometabolismus haben großes Interesse an der Identifizierung von Stoffwechselwegen geweckt, die die Makrophagenfunktion in der Atherosklerose beeinflussen. In diesem Projekt untersuchen wir Mechanismen der IL-1-vermittelten Gefäßentzündung, welche mit metabolischen Perturbationen bzw. einer mitochondrialen Dysfunktion verbunden sind.

Präparate der Mausaorta. Die durch eine Fettdiät verursachten arteriosklerotischen Läsionen wurden mittels Ölrot O-Färbung sichtbar gemacht

Immunregulierung durch oxidierte Lipide

Gruppe Freigang Bei der Wechselwirkung von biologischen Membranen mit reaktiven Sauerstoffspezies entsteht ein breites Spektrum von verschiedenen oxidierten Phospholipid (OxPL)-Spezies, welche zelluläre Signalprozesse und Immunantworten beeinflussen können. Wir haben in früheren Studien cyclopentenon-haltige OxPLs und ihre Isoprostane als entzündungshemmende Lipidmediatoren identifiziert. Dieses Projekt untersucht die Wirkung von OxPL in myeloiden Zellen bei der Atherogenese und bei mikrobiellen Infektionen mit funktionalisierten Lipid-Varianten und einem Oxidativen-Stress-Reporter.

 

 

Oxidierte Phospholipide mit einer Cyclopentenon-Gruppe inhibieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen in Makrohagen

Funktionelle Änderungen in lokalen T Lymphozyten während einer chronischen Kolitis

Gruppe Müller Das von uns beschriebene Modell einer reversiblen Kolitis (Brasseit et al., Mucosal Immunol. 2016) erlaubt die Analyse der molekularen und zellulären Vorgänge, die nicht nur bei der Entstehung einer chronischen Darmentzündung, sondern auch während der Remission und einem späteren Krankheitsschub differentiell reguliert werden. Der Fokus unserer aktuellen Forschung liegt dabei auf den Auswirkungen der veränderten intestinalen Bakterienflora (und deren Metaboliten) auf die Spezifität und Funktionen der Immunzellen im Darm und im Blut in den verschiedenen Phasen einer chronisch - entzündlichen Darmerkrankung. Dadurch sollen neue Ansätze zur Verlängerung der Remission, bzw. zur Verhinderung des Wiederauftretens eines Krankheitsschubes, identifiziert werden.

Im Dickdarm sind die zahlreichen Darm-Bakterien (rot) durch eine Mukus-Schicht (grün) vom Epithel (blau) mit den Mukus-sezernierenden Becherzellen (grün) getrennt

Funktionelle Vielfalt der “Tissue-resident memory” T Zellen (TRM) in der Darm-Mukosa

Gruppe Müller Untersuchungen zum Einfluss der Umgebungsfaktoren auf die Differenzierung der lokalen T Zell- Subopulationen im Darm bilden einen Schwerpunkt unserer Forschung. Aktuell befassen wir uns prioritär mit den molekularen Mechanismen, die für die lokale Differenzierung und die andauernde lokale Persistenz von "Tissue resident memory" T Zellen (TRM Zellen) in der Darmschleimhaut wichtig sind. Weiter interessiert uns, wie diese funktionellen Eigenschaften zum Schutz vor Reinfektionen mit Pathogenen (z.B. Listeria monocytogenes), aber auch zur Entwicklung von immunpathologischen Reaktionen beitragen und wie diese Funktionen gezielt positiv beeinflusst werden können..

Residente T Zellen in der Darmschleimhaut und zirkulierende T Zellen weisen ein unterschiedliches Genexpressionsmuster auf

Funktion von TREM-1 in der Immunüberwachung und bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen

Gruppe Müller TREM-1 ist ein aktivierender Rezeptor auf neutrophilen Granulozyten und Monozyten / Makrophagen. Untersuchungen bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und in entsprechenden Mausmodellen haben uns erlaubt, eine entscheidende Rolle von TREM-1 nicht nur bei einer akuten Entzündung, sondern auch bei diesen chronischen Erkrankungen nachzuweisen (Schenk et al., 2005, 2007) aber auch bei Atherosklerose (Zysset et al., Nat Comms 2016) und bei Tumoren (Saurer, Zysset et al., Sci Rep 2018). Aktuell untersuchen wir die Relevanz von TREM-1 in der Abwehr von intrazellulären pathogenen Erregern (Listeria monocytogenes), sowie bei  Gewebeveränderungen nach einem Schlaganfall (Liu et al., Nat Immunol 2019) und bei neurodegenerativen Erkrankungen.

TREM-1-Stimulation führt zur vermehrten Aufnahme von Lipiden in Monozyten und deren Differenzierung zu Schaumzellen, die im Zellinnern Lipidtröpfchen (mit ORO Färbung rot dargestellt) speichern

Die Rolle von Zytokinen für die Immunpathologie und die Tumorentwicklung

Gruppe Krebs Entzündung trägt massgeblich zur Krebsentstehung bei. Wir konnten zeigen, dass IL-33-Signalwege für die Entwicklung von myeloproliferativen Neoplasmen (MPN), einer Art von Blutkrebs, wichtig sind und auch Dickdarmkrebs fördern (Mager, J Clin Invest, 2015; Mertz, OncoImmunology, 2015; Pastille, Mucosal Immunol, 2019). Derzeit untersuchen wir den Beitrag von IL-33 zur MPN Progression, sowie die zellulären und molekularen Mechanismen, die zum IL-33 abhängigen Dickdarmkrebs und chronischer Lungenentzündung führen. Für diese Studien verwenden wir Patientengewebe und Mausmodelle.

 

 

Erhöhte Expression von IL-33 im Knochenmark von MPN Patienten. IL-33: braun; CD34 (Endothelzellen): rot

mRNA-Spleissen und epitheliale Integrität

Gruppe Krebs Bei Darmerkrankungen wird die Darmbarriere oft gestört, was zu einer Durchlässigkeit des Darms oder der Darmwand führt. Wir haben kürzlich gezeigt, dass das Protein ESRP1, ein Regulator des mRNA-Spleissens in Epithelzellen, eine kritische Funktion zur Aufrechterhaltung der Integrität der Darmbarriere aufweist (Mager et al., eLife, 2017). In diesem Projekt untersuchen wir weiter, wie der Verlust oder die Reduktion von ESRP1 zur intestinalen Homöostase und Pathogenese, einschliesslich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und Darmkrebs, führt.

 

 

 

Bakterien (weisse Pfeile) durchdringen die undichte Darmbarriere von Esrp1-Mutantenmäusen. Massstabsbalken: 100 μm (aus Mager et al., eLife, 2017)

Signalaustausch zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem

Gruppe Krebs Unser Immunsystem besteht zum einen aus der angeborenen Immunität, welche eine erste Verteidigungslinie darstellt und zum anderen aus der erworbenen Immunität, die zu einem späteren Zeitpunkt aktiviert wird und für das immunologische Gedächtnis verantwortlich ist. In diesem Projekt verwenden wir verschiedene Mausmodelle um besser zu verstehen, wie die angeborene Immunität die erworbene Immunität beeinflussen kann, vor allem in Abhängigkeit von entzündlichen Prozessen, ausgelöst durch Infektionen (z.B. durch Pathogene; Cardoso Alves, EMBO Reports, 2020) oder durch sterile Entzündung (z.B. Tumorkontrolle).

 

TRAIL programmiert NK-Zellen, indem es die Produktion von Entzündungsbotenstoffen (IFNγ) blockiert, aber die Bildung von Zellgiften (GZMB) fördert. NK-Zellen ohne TRAIL produzieren mehr IFNγ, aber weniger GZMB, was zu einer verbesserten antiviralen CD8+ T-Zellantwort bei infizierten Mäusen führt

Einfluss der neoadjuvanten Therapie auf das Immunprofil von Adenokarzinomen des Ösophagus

Gruppe Lugli Immuncheckpoint-Inhibitoren werden vermehrt in der adjuvanten Therapie von lokal fortgeschrittenen, neoadjuvant behandelten Adenokarzinomen des Ösophagus eingesetzt. Verlässliche prädiktive Biomarker sind essentiell um diejenige Patientenpopulation zu identifizieren, welche ein signifikantes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren zeigt. Wir untersuchen an humanen Tumorproben das Transkriptom, Methylom und das immunhistochemische Expressionsprofil von immunmodulatorischen Molekülen.  Ziel ist die Identifikation von Schlüsselmolekülen, welche des Therapienansprechen beinflussen könnten.  Zusätzlich wird der Einflusses der neoadjuvante Therapie auf diese immunmodulatorischen Moleküle untersucht.  

 

Identifikation von unterschiedlich exprimierten Genen in Adenokarzinomen des Ösophagus in Abhängikeit vom PD-L1 Status

Hochmultiplexe, räumlich aufgelöste Phänotypisierung von PDAC zur Entdeckung von Biomarkern

Gruppe Schenk Die immunologische Mikroumgebung des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist vielfältig und umfasst verschiedene Zelltypen, die die Tumorimmunität, das Fortschreiten der Krankheit sowie das Ansprechen auf Therapien entweder verstärken oder abschwächen können. Daher ist es wichtig, die immunologische Landschaft in menschlichem PDAC-Gewebe zu untersuchen und die Korrelation zwischen verschiedenen Zelluntergruppen und immunsuppressiven Faktoren mit dem Überleben der Patienten und anderen klinischen Parametern zu integrieren. Mit einem neuartigen Ansatz der räumlich aufgelösten Multiplex-Immunhistochemie wollen wir die Phänotypen der tumorinfiltrierenden Immunsubpopulationen im Detail aufklären und mit transkriptomischen und genomischen Daten integrieren, um die mechanistische und prognostische Bedeutung bestimmter Immunmarker bei PDAC zu entschlüsseln.

25-Plex-Bild der bildgebenden Massenzytometrie eines menschlichen PDAC-Gewebeschnitts. Übersicht (oben), Zoom (unten)

Tumor Budding bei gastrointestinalen Neoplasien

Gruppe Lugli Das Hauptziel der GIPAR Forschungsgruppe beim Tumor Budding beim kolorektalen Karzinom beinhaltet folgende Fragestellung: Können bei den Tumor Buds Zielmoleküle identifiziert werden, welche es erlauben, eine Anti-Budding Therapie (ABT) zu entwickeln ? Folgende klinische Szenarien werden untersucht: Management von pT1 CRC, Stadium II CRC, Rektumkarzinom (präoperativ) und kolorektale Lebermetastasen. Die GIPAR Forschungsgruppe ist zudem wichtiges Mitglied des IBC (International Budding Consortium). 

pT1 kolorektales Karzinom mit high grade budding (H&E Färbung)

Epigenetische Veränderungen in PanNETs

Gruppe Perren Beinahe die Hälfte der neuroendokrinen Tumoren des Pankreas (PanNETs) weisen Mutationen in MEN1, DAXX oder ATRX auf. Diese drei Gene codieren für Proteine, die an der epigenetischen Regulation beteiligt sind. Anhand von DNA-Methylierung konnten wir mehrere PanNET-Untergruppen identifizieren, die sich hinsichtlich der Ursprungszelle, des genetischen Hintergrunds und des klinischen Outcomes unterscheiden. Ferner konnten wir zeigen, dass Tumore mit MEN1/DAXX/ATRX-Mutationen von Alpha-Zellen des Pankreas abstammen und dass diese ein erhöhtes Rückfallrisiko haben. Wir konzentrieren uns auf die epigenetischen Veränderungen, die während der PanNET-Progression auftreten und auf deren Auswirkungen auf Signaltransduktionswege.

Oben: Phyloepigenetische Analyse von PanNET und normalen Alpha- und Beta-Zellen. Unten: Progressionsmodell-Hypothese basierend auf epigenetischer und genetischer Evolution

Präzisionsmedizin für die Behandlung von PanNET

Gruppe Perren Bisher ist es nicht möglich Therapien für PanNET basierend auf einem molekularen Profil auszuwählen. Kürzlich haben wir Tumoroidkulturen von PanNETs entwickelt, welche die Tumormerkmale des Herkunftsgewebe wiederspiegeln und zum Testen von Behandlungen eingesetzt werden können. Zurzeit untersuchen wir die Anwendung von PanNET Tumoroiden für die Prognose des Therapieansprechens von Patientinnen und Patienten, sowie deren Anwendung für die Identifikation von neuen epigenetischen Behandlungen. Zudem verfolgen wir das Ziel, spezifische molekulare Profile durch DNA Sequenzierung, Methylierungs- und Genexpressionsanalyse zu identifizieren, welche das Therapieansprechen in vitro und in den Patientinnen und Patienten vorhersagen können..

Tumoroidkulturen von PanNET Patienten werden verwendet für in vitro Drug Screenings und für die Analyse von molekularen Profilen

Stoffwechselveränderungen in PanNET

Gruppe Perren Kritische Stofwechselveränderungen sind frühe Merkmale der Krebsentstehung. Neue epigenetische, mRNA- und Protein-basierenden Daten lassen vermuten, dass PanNET Zellen während der Tumorentwicklung ausgedehnte metabolische Veränderungen untergehen. Die Art und funktionellen Auswirkungen sowie das therapeutische Potential des veränderten PanNET Stoffwechsels sind jedoch bis heute weitestgehend unbekannt. Unsere multimodale und integrative Analyse von PanNET Zellen und Gewebeproben der verschiedenen Tumorstadien mit Hilfe moderner Massenspektroskopie, Fluoreszenzmikroskopie und RNA Sequenzierung werden die metabolischen Veränderungen bestimmen und neue Therapien gegen diese testen.

Gewebemassenspektroskopie (oben) identifiziert fünf metabolische PanNET Subtypen. Fluoroszenzmikroskopie zur Messung von mitochondrialer Aktivität (mitte) und Fettspeicher (unten) in PanNET Zellen

Analyse der Autophagie-Funktion in Brustkrebszell-Migration

Gruppe Tschan Die meisten Todesfälle bei Brustkrebs sind auf die Metastasenbildung zurückzuführen. Es ist deshalb notwendig die Prozesse, welche die Metastasierung  vorantreiben, besser zu verstehen, um Therapien dagegen zu entwickeln. Wir haben eine onkongene Variante eines Transkriptionsfaktors entdeckt, DMTF1β, und können zeigen, dass dieser Faktor die Invasion und tumorbildende Kapazität von Brustkrebszellen durch Aktivierung der Autophagie erhöht. Es wurde aber auch gezeigt, dass die Blockierung der Autophagie in gewissen Krebszellen ungewünschte Effekte auslösen kann, wie z.B. die Aktivierung der epithelialen-mesenchymalen Transition, kurz EMT, eine frühe Entwicklungsstufe der Metastasierung. Unser Ziel ist es Brustkrebs-Untertypen oder zelluläre Bedingungen zu identifizieren bei welchen die Autophagie-Blockierung die Zellmigration verringert oder die Invasivität erhöht. 

Fibroblast von Brustkrebspatient

PU.1 und alternatives Spleissen

Gruppe Tschan Der Transkriptionsfaktor PU.1 (SPI1) spielt eine zentrale Rolle in der Differenzierung und dem Überleben von myeloischen Zellen. Reduzierte Expression von PU.1 verhindert die myeloische Differenzierung und trägt zur Entstehung der Akuten Myeloischen Leukämie  bei. Zwei Studien brachten hohe PU.1 Expression in Zusammenhang mit Alternativem Spleissen augelöst durch die direkte Bindung an Spleissfaktore oder an die RNA. Unsere Daten lassen nun vermuten, dass PU.1 das alternative Spleissen des anti-apoptotischen Genes CFLA (cFLIP) reguliert und dadurch den Zelltod während der myeloischen Differenzierung kontrolliert. 

 

 

Schematische Darstellung wie PU.1 möglicherweise das alternative Spleissen des anti-apoptotischen Genes CFLAR steuert

Die Reduktion der FASN Expression erleichtert die AML Differenzierung

Gruppe Tschan Lipidmetabolismus ist neben der Glykolyse und OXPHOS oftmals für das Wachstum von Leukämiezellen verantwortlich. Hier spielt Fettsäure-Synthase (FASN), deren Expression in Krebszellen oft erhöht ist, eine tragende Rolle. Wir konnten zeigen, dass die FASN Expression in Akuten Myeloischen Leukämiezellen (AML) mit dem unreifen Phänotyp dieser Zellen assoziiert ist. Eine Reduktion der FASN Expression mit RNAi oder Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), aber nicht die Blockierung der enzymatischen Funktion von FASN, resultierte in eine verbesserte Anwort auf Differenzierungstherapie in AML. .

 

 

FASN findet sich an den Lysosomen (LAMP1) und vermindert die mTOR Aktivität. NB4 APL Zellen wurden mittels Retinsäure-Behandlung (ATRA) zu Neutrophilen differenziert

Herstellung von Kreuz-präsentierenden Dendritischen Zellen zur Tumor Immuntherapie

Gruppe Schenk Nur eine spezifische Subpopulation von DC ist in der Lage, Tumorantigene via Kreuzpräsentation an CD8+ T Lymphozyten zu präsentieren. Wir wollen erforschen, wie dieser Prozess im Melanom manipuliert werden kann. Dafür etablieren wir Modelle mit ex vivo generierten DC (human und murin) welche wir in vitro maturieren und auf ihre Fähigkeit zur Kreuzpräsentation testen. Das Wissen aus den in vitro Daten sollte es uns erlauben, diesen Prozess auch in vivo zu manipulieren. Maturierte DC werden dabei als prophylaktische und therapeutische Behandlung für etablierte Melanome getestet. Unsere Erkenntnisse sollen dazu beitragen, die Anzahl kreuzpräsentierender DC zu erhöhen und dadurch die anti-tumor Reaktion im Melanom zu verstärken.

Kreuzpräsentation durch Dendritische Zellen: Verschiedene Wege der Antigenverarbeitung und des Transports, die zur Präsentation von exogenem Antigen auf MHC Klasse I zu CD8+ T Zellen führen

Dendritische Zellen und deren co- stimulatorische Fähigkeiten für zytotoxische T Lymphozyten im Melanom

Gruppe Schenk Die Induktion einer effektiven, adaptiven antitumor Antwort beruht hauptsächlich auf der Präsentation von Tumorantigenen und der Stimulation von CTL durch DC. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten sind der Phänotyp und die Funktion Tumor-infiltrierender DC, sowie der Mechanismus der Kreuzpräsentation von Tumorantigenen unklar. Wir untersuchen deshalb Tumor-infiltrierende DC und versuchen diese in vitro und in vivo neu zu programmieren, sodass sie Tumor-Antigene präsentieren und eine CTL-vermittelte adaptive Immunantwort gegen Melanome induzieren können.

Molekulare Charakterisierung von GLIOBLASTOMA-Rezidiven

Gruppe Vassella Das Glioblastom (GBM) gehört zu den heterogensten und aggressivsten primären Hirntumor und stellt eine besondere Herausforderung für therapeutische Maßnahmen dar. In einer retrospektiven monozentrischen Studie an initialem Tumor und post-therapeutischem Rezidiv von 43 GBM-Patienten mit außergewöhnlich langer Rezidivdauer haben wir eine Sequenzierung des gesamten Exoms in Kombination mit mRNA- und microRNA-Expressionsanalysen durchgeführt, um Prozesse zu identifizieren, die bei rezidivierenden GBM verändert sind. Sieben mRNAs, die für Proteine kodieren, die an der Epithelial-Mesenchymalen Transition (EMT) beteiligt sind, und 13 miRNAs, die an Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)- und Wnt-Signalwegen beteiligt sind, waren signifikant dysreguliert. Soweit wir wissen, ist dies die größte Kohorte rezidivierender GBM mit einem Resektionsinterval von mehr als einem Jahr, die mit Hilfe von Multi-omics-Ansätzen analysiert wurde. In Zukunft könnte dieser Ansatz zur Entwicklung neuer personalisierter Medizin beitragen. Dieses Projekt wird derzeit vom SNF unterstützt.

Heat map Analyse von Glioblastom-Rezidive

Rolle von Serin-Threonin Phosphatasen in der Temozolomid Resistenzentwicklung vom Glioblastom

Gruppe Vassella Glioblastoma gehören zu den häufigsten und aggressivsten primären malignen Hirntumoren. Wir verfolgen ein ungerichtetes Verfahren zum Nachweis von MikroRNAs, die möglichst effizient Resistenzen gegenüber alkylierenden Agentien in Glioblastoma Zelllinien auslösen. Zu diesem Zweck wurden Zellen mit einer lentiviralen MikroRNA Expressionsbank transformiert und mit Hilfe von Temozolomid selektioniert. Die bei diesem Screening identifizierten miRNAs  führten zu einer Repression einer Serin-Threonin-Phosphatase, was wiederum eine verstärkte Phosphorylierung von ERK und AKT zur Folge hatte. Zudem fanden wir, dass diese Serin-Threonin-Phosphatase die Aktivität von DNA-Reparaturenzymen modulierte und damit eine Resistenz gegen TMZ-Antworten bewirkte.

 

Screens von MikroRNAs in Glioblastoma Zelllinien, welche Proliferation induzieren oder Temozolomid-Resistenz vermitteln

Hochdimensionaler "spatial" biologischer Ansatz zur Untersuchung der "Tumor budding"

Gruppe Zlobec Zusammen mit Lunaphore Technologies (Innosuisse) etablieren wir ein hochdimensionales Proteinexpressionspanel, um die "Tumor Budding" und deren Mikroumgebung unter nativen und Behandlungsszenarien zu untersuchen. Wir erforschen den "aktiven" Zustand von Tumor Budding und  Beziehung zur epithelial-mesenchymalen Transition (EMT). Vor allem aber wird die klinische Relevanz verschiedener Buddingsphänotypen, stromaler Veränderungen und des Immunzellkontextes unter verschiedenen Bedingungen untersucht, indem wir unsere gut dokumentierten Patientenkollektive und ngTMA® verwenden.  Die Datenanalyse ist von entscheidender Bedeutung, und wir streben die Entwicklung optimierter Pipelines zur Auswertung dieser Multiplex-Fluoreszenzbilder an, wobei wir eigene Deep Learning-Algorithmen sowie kommerziell erhältliche und Open-Source-Software verwenden.

Kolorektaler Krebs bei 20x Vergrösserung: a, Panck (rot) und Vimentin (grün); b, CD20 (rosa) und CD3 (gelb); c, E-Cadherin (grün) und CDX2 (rot). 

Entwicklung von Tools für die computergestützte Diagnose

Gruppe Zlobec Neben der explorativen Gewebeanalyse entwickelt, testet und validiert unser Team in-house, open-source und kommerziell verfügbare Algorithmen für den potenziellen diagnostischen Einsatz und die Integration in Arbeitsabläufe. Derzeit führen wir eine vergleichende Studie zu den Auswirkungen von Scannern und der Leistung verschiedener Software für die Ki-67-Erkennung und -Quantifizierung durch. Wir setzen Deep Learning-Methoden für die Segmentierung und Metastasenerkennung in Lymphknoten ein und optimieren Labor- und Datenanalyseprozesse, z. B. vom Scannen über die Erstellung von "Next-Generation Tissue Microarrays®" (www.ngtma.com) bis hin zur visuellen Darstellung der Ergebnisse und Analyse. Wir nutzen Graphen und geometrisches Deep Learning, um mehr über Tumorknospung und Lymphozyten zu erfahren. Mit dem International Budding Consortium entwickeln wir Algorithmen zur Erkennung von Hotspots und zur Quantifizierung von Tumorknospung in frühen pT1-Krebsstadien.

Computergestützte Analyse von Darmkrebsmetastasen in Lymphknoten.

Die Stärke von Histopathologie-Bildern einsetzen, um neue Aspekte von Darmkrebs zu entdecken

Gruppe Zlobec Unser Sinergia-Projekt nutzt künstliche Intelligenz, um die Möglichkeiten der histopathologischen Bilder, der Genomik und der Pharmakoskopie zu nutzen, um neue Einblicke in die Biologie des Darmkrebses zu gewinnen und ihre Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse zu verstehen. Wir untersuchen morphomolekulare Beziehungen (z.B. CMS-Klassifikation, Heterogenität), um aus histopathologischen Bildern neue interpretierbare und klinisch wichtige Merkmale zu lernen. Wir verwenden verschiedene computergestützte Methoden, darunter Graphen und Deep Learning, um die strukturellen und räumlichen Muster an der Tumorinvasionsfront bei neoadjuvant behandelten Patienten zu bewerten. Die Mikroumgebung des Tumors mit ihren komplexen stromalen Mustern und dem Immunkontext sind wichtige Schwerpunkte. Zu den Kollaborationspartnern gehören M. Rodriguez (IBM Research), M. Anisimova (ZHAW), B. Snijder (ETH Zürich), A. Fischer (HES-SO & Uni Fribourg) und V. Koelzer (Uni Zürich).

Epithelzellen- und Lymphozytengraphen bei kolorektalem Krebs.