Cancer Autophagy Group

Mein Forschungsteam untersucht molekulare Mechanismen, welche zur Entstehung von Akuten Myeloischen Leukämien und zu Therapie-Resistenzen in dieser Erkrankung beitragen. Hierbei konzentrieren wir uns auf die Rolle der Autophagie und des Transkriptionsfaktors PU.1. Weitere Forschungsprojekte geleitet von Magali Humbert (AML) und Anna Schläfli (Brustkrebs) untersuchen die Rolle des Autophagie Rezyklierungsprozess in der Bildung von Resistenzen verschiedener Tumortypen gegenüber von Chemotherapien oder zielgerichteter Krebstherapien. All diese präklinischen Studien zur zielgerichteten, personalisierten Krebstherapie erfolgen in enger Zusammenarbeit mit klinischen Pathologen und der “Translational Research Unit”.

Aktuelle Forschungsprojekte

Funktion der "Chaperone-Mediated" Autophagie in der Behandlung von Myeloischen Leukämien

Gruppe Tschan Während die Klassifizierung des heterogenen Blutkrebses, Akute Myeloische Leukämie (AML) erheblich verbessert werden konnte, hinkt der Fortschritt in dessen Behandlung hinterher. Die Anzahl Rückfälle und gescheiterter Therapien bleiben aufgrund chemotherapie-resistenter Leukämiezellen (CRLC) relativ hoch. Unsere präliminären Daten zeigen einen Zusammenhang zwischen erhöhter "chaperone-mediated" Autophagie (CMA) und Resistenzen zu Differenzierungstherapien sowohl als auch zum unreifen Differenzierungs-Phänotyp der AML Patienten Blastzellen. Deshalb zielen unsere aktuellen Studien darauf ab die Rolle der CMA in der AML und in CRLC besser zu verstehen. Desweiteren wird die Funktion der Mikroumgebung in der CMA Regulierung untersucht.

 

"Chaperone-mediated" Autophagie (CMA) (A) CMA Signalweg. (B) LAMP2A und HSC70 Kolokalisation in NB4 AML Zellen

Die Rolle der Autophagie in der Retinsäure-Therapie von Brustkrebs

Gruppe Tschan Die epitheliale-mesenchymale-Transition (EMT) spielt eine Schlüsselrolle in der Tumorprogression und Metastasen Bildung. Wir untersuchen, ob wir den  EMT-Phänotyp von Brustkrebszellen mit Hilfe der Retinsäure (ATRA) Differenzierungstherapie umkehren können.  Zelluläre Differenzierung ist oft mit einer Aktivierung der Autophagie assoziiert. Die Autophagie ist ein lysosomales Abbau- und Recyclingsystem und kann die Differenzierung unterstützen, indem sie überflüssige Organellen abbaut, das Energieniveau beibehält oder Protein von Signalwegen abbaut. Wir untersuchen daher die Funktion der Autophagie während der Therapie-induzierten epithelialen Differenzierung und wie die Modulation der Autophagie diesen Prozess unterstützen kann. Wir untersuchen ebenfalls wie tumorassoziierte Fibroblasten die Autophagie der Krebszellen und die Therapieffizeinz beeinflussen.

Krebsassoziierte Fibroblasten co-kultiviert mit SKBR3 Brustkrebszellen (grün). Färbung:  Autophagiemarker LC3B (rot)

Identifizierung und Untersuchung von PU.1-reguliertem Zelltod

Gruppe Tschan Der Transkriptionsfaktor PU.1 ist ein wichtiger Organisator der Hämatopoiese v.a. der terminalen Differenzierung von Makrophagen und Neutrophilen. Tiefe PU.1 Expression in myeloischen Vorläuferzellen kann dazu führen, dass sich diese zu Akuten Myeloischen Leukämie (AML) Blastzellen transformieren. Wir haben kürzlich eine neue Tumorsuppressor-Funkton von PU.1 gefunden. PU.1 kann in AML Zelllen die "TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)"-induzierte Apoptose unterstützen. Aktuell untersuchen wir wie PU.1 das alternative RNA Spleissen von anti-apoptotischen Genen reguliert und wie dies die Therapieantwort in AML beeinflusst.

 

PU.1 in TRAIL-induzierter Apoptose (A) PU.1 inhibiert NF-κB. (B) PU.1 beeinflusst Expression oder Alternatives Spleissen von anti-apoptotischen Genen

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