Cancer Autophagy Group

Mein Forschungsteam untersucht molekulare Mechanismen, welche das Überleben von Akuten Myeloischen Leukämie-Zellen (AML) beeinflussen. Hierbei konzentrieren wir uns auf Alternatives Spleissen, nicht-metabolische Funktionen von glykolytischen Enzymen, und den Autophagie Rezyklierungsprozess. Weitere Projekte widmen sich der Rolle der Autophagie in der Zellmigration und Metastasierung von Brustkrebszellen. Alle diese präklinischen Studien zur zielgerichteten, personalisierten Krebstherapie erfolgen in enger Zusammenarbeit mit klinischen Pathologen und der “Translational Research Unit”.

Aktuelle Forschungsprojekte

Analyse der Autophagie-Funktion in Brustkrebszell-Migration

Gruppe Tschan Die meisten Todesfälle bei Brustkrebs sind auf die Metastasenbildung zurückzuführen. Es ist deshalb notwendig die Prozesse, welche die Metastasierung  vorantreiben, besser zu verstehen, um Therapien dagegen zu entwickeln. Wir haben eine onkongene Variante eines Transkriptionsfaktors entdeckt, DMTF1β, und können zeigen, dass dieser Faktor die Invasion und tumorbildende Kapazität von Brustkrebszellen durch Aktivierung der Autophagie erhöht. Es wurde aber auch gezeigt, dass die Blockierung der Autophagie in gewissen Krebszellen ungewünschte Effekte auslösen kann, wie z.B. die Aktivierung der epithelialen-mesenchymalen Transition, kurz EMT, eine frühe Entwicklungsstufe der Metastasierung. Unser Ziel ist es Brustkrebs-Untertypen oder zelluläre Bedingungen zu identifizieren bei welchen die Autophagie-Blockierung die Zellmigration verringert oder die Invasivität erhöht. 

Fibroblast von Brustkrebspatient

PU.1 und alternatives Spleissen

Gruppe Tschan Der Transkriptionsfaktor PU.1 (SPI1) spielt eine zentrale Rolle in der Differenzierung und dem Überleben von myeloischen Zellen. Reduzierte Expression von PU.1 verhindert die myeloische Differenzierung und trägt zur Entstehung der Akuten Myeloischen Leukämie  bei. Zwei Studien brachten hohe PU.1 Expression in Zusammenhang mit Alternativem Spleissen augelöst durch die direkte Bindung an Spleissfaktore oder an die RNA. Unsere Daten lassen nun vermuten, dass PU.1 das alternative Spleissen des anti-apoptotischen Genes CFLA (cFLIP) reguliert und dadurch den Zelltod während der myeloischen Differenzierung kontrolliert. 

 

 

Schematische Darstellung wie PU.1 möglicherweise das alternative Spleissen des anti-apoptotischen Genes CFLAR steuert

Die Reduktion der FASN Expression erleichtert die AML Differenzierung

Gruppe Tschan Lipidmetabolismus ist neben der Glykolyse und OXPHOS oftmals für das Wachstum von Leukämiezellen verantwortlich. Hier spielt Fettsäure-Synthase (FASN), deren Expression in Krebszellen oft erhöht ist, eine tragende Rolle. Wir konnten zeigen, dass die FASN Expression in Akuten Myeloischen Leukämiezellen (AML) mit dem unreifen Phänotyp dieser Zellen assoziiert ist. Eine Reduktion der FASN Expression mit RNAi oder Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), aber nicht die Blockierung der enzymatischen Funktion von FASN, resultierte in eine verbesserte Anwort auf Differenzierungstherapie in AML. .

 

 

FASN findet sich an den Lysosomen (LAMP1) und vermindert die mTOR Aktivität. NB4 APL Zellen wurden mittels Retinsäure-Behandlung (ATRA) zu Neutrophilen differenziert

Aktuelles

FOR-Gesuch: COST-STSM CA15138-39742 TRANSAUTOPHAGY

Oslo, Februar, 2018
Sarah Parejo: Im Rahmen des COST Projektes “TRANSAUTOPHAGY” konnte ich einen wissenschaftlichen Kurzaufenthalt in Norwegen machen, um dort im Labor von Dr. Nikolai Engedal eine neue Autophagie-Messmethode (LDH sequestration assay) zu erlernen. Des Weiteren, konnte ich unser EML4-ALK Lungenprojekt weiter vorantreiben. Wir konnten nun eindeutig zeigen, dass die Blockierung von ALK aktive Autophagie auslöst und wahrscheinlich zur Resistenz gegen ALK Inhibitoren beiträgt. Mein sechswöchiger Aufenthalt in Oslo war eine sehr aufregende und lehrreiche Erfahrung. Ich konnte von der grossen Erfahrung von Nikolai Engedal und seinem Team sehr profitieren, und wir werden nun diese neue Messmethode in Bern etablieren können.

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